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微波技术在组合化学合成反应中的应用研究进展2

时间:2008-08-07 08:56:54  浏览:        

1  Williams[11]使组合化学的合成、纯化、分析和筛选等所有步骤都在一张薄层色谱(TLC)硅胶板上完成,该方法把反应物点样在TLC板的基线上,然后TLC板用微波辐射5分钟后,直接用展开剂展开、分离。这样,一个用作生物活性筛选的具有40个N-取代芳基哌嗪的化合物库在30分钟就全部完成,进一步通过生物自动图示琼脂重叠法(bio-autographica agaroverlay)筛选生物活性(图略)。Lamaty等[12]把Schiff碱保护的甘氨酸连接到聚乙二醇(PEG,MW= 3400)上,在K2CO3或Cs2CO3等无机碱存在下,微波辐射直接与亲电试剂反应,平行合成α-氨基酸衍生物(图略)。
2 微波辅助固相组合合成
目前,固相反应是组合化学中应用最广泛的合成方法,它先将分子或衍生化的分子连接到可溶胀的高聚物上,如:交联的聚苯乙烯和与聚乙二醇连接的聚苯乙烯(TentaGel),然后在DMF,DME或CH2Cl2等溶剂中溶胀并进行反应,反应结束,通过过滤和洗涤连接有产物的高聚物而完成分离纯化过程,最后把产物从高聚物上切割下来。1992年Yu等[3]发现微波能提高固相肽偶联的效率(图3)。1996年,Larhed等[4]报道微波辅助固相Suzuki偶联和Stille偶联两反应(图4)。从此,许多微波辅助固相有机小分子组合成的文献相继发表。Comes等[15]证明了微波辐射不到5分钟就能完成杂环N-芳基化反应,快速建立具有潜在生物活性的N-芳基杂环(苯并咪唑、咪唑、三唑和吡咯等)组合库。Brain等[16]用固相Burgess试剂和1,2-二羟基肼反应,经快速环脱水高产率、高纯度地合成取代1,3,-二唑化合物库。Ley等[17]发表了一个固相硫化试剂,在微波辐射下其作用等同于Lawesson试剂,但没有任何臭味,若加少量离子液于甲苯溶液中,反应速率和产率还可得到进一步提高。虽然分别使用不同的Wang树脂和TentaGel连接胺,Yu等[18]和Nielson等[19]都成功地应用微波技术于固相Ugi四组分偶联反应,结合上述Suzuki偶联和Stille偶联的成功例子,说明微波技术在多组分偶联反应组合化学库建设时具有应用潜力。Al-Obeidi等[20]把微波技术用于2,6,9-三取代嘌呤的固相合成。Kappe等[21]应用微波于烯酮的固相合成,使传统方法需要1-2天的反应时间缩短到30-60分钟,快速平行合成了21个烯酮化合物;同时,通过动力学研究的方法,发现微波加速反应的原因是溶剂1,2-二氯苯的快速直接加热,而非微波的非热效应。Berteina-Raboin等[22]报道微波辅助多步固相反应,合成5-氨甲酰基-N-酰基色胺衍生物,传统方法5步总收率为63%,微波方法的总收率为85%,而且反应时间缩短几十倍。Botta等[23]设计的固相酰化试剂,微波辐射3分钟即可选择性地酰化胺类化合物。最近,Olivos等[24]报道了微波辅助多步骤Peptoids的固相合成。微波辅助固相组合合成的固相载体也不限于Merrified树脂、Wang树脂和TentaGel,Scharn等[25]利用微波技术建立了一个与纤维素8000连接的三嗪衍生物库。

3,微波辅助液相组合合成
液相反应中小分子连接的高聚物为聚乙二醇(PEG,MW=1500~6800),它能溶解在大部分有机溶剂和水中,因而反应在均相溶液中进行,但通过加入乙醚,它能从苯、丙酮、乙腈、甲醇或二氯甲烷等中结晶析出,从而与未反应的原料和副产物分离。Schotten等[26]首先报道微波辅助PEG(MW6000)作为载体的液相合成,反应在水相中进行。较无PEG作载体的钯催化Suzuki偶合反应,产率有明显提高。最近,Sun等[27]报道了第一例微波辅助多步骤液相组合化学库的合成。通过四步反应,
高产率、高纯度地建立了苯并咪唑的衍生物库,而且每步反应都在几分钟完成,后处理也非常简单。由上可见,微波技术应用于组合化学合成反应具有众多优点,最突出的是缩短了组合化学合成反应的时间,反应时间的缩短极大地增加合成
的高通量输出。此外,由于微波技术适用的有机反应广泛,使得组合化学的化合物库建设具多样性;而简单的反应操作和一致的反应条件使组合化学的自动化程序简化和有效,同时,微波技术提高产率、减少副产物的特点,使组合化学合成反应产物的纯化变得容易。因此,微波技术和组合化学的结合为快速建立多样性的化合物库提供了一个崭新又诱人的法。
参考文献:
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[22]Finaru A,Berthault A,Besson F,et al.Org.Lett.2002,4(16):2613-2615.
[23]Petricci E,Botta M,Corelli F,et al.Tetrahedron Lett.2002,43(38):6505-6507.
[24]OlivosHJ,Alluri PG,ReddyMM,et al.Org.Lett.2002,4(23):4057-4059.
[25]Scharn D,Wenschuh H,Reineke U,et al.J.Comb.Chem.2000,2(4):361-369.
[26]Blettner C G,K nig W A,Stenzel W,et al.J.Org.Chem.1999,64(11):3885-3890.
[27]Bendale PM,Sun C M.J.Comb.Chem.2002,4(4):359-361
  
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